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一、隐球菌基本介绍
隐球菌属于真菌担子菌亚门，包括30多个种，其中引起人类机会性感染的条件致病菌主要有两类：新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)和格特隐球菌(Cryptococcusgattii)。其他种类隐球菌如罗伦隐球菌、浅白隐球菌等偶可引起人类感染。新型隐球菌在全球自然界中分布，主要存在于土壤、腐烂的蔬菜中，特别是鸽子的鸟粪中最多。而格特隐球菌主要存在于桉树中，主要分布于热带、亚热带地区。
空气中的隐球菌以孢子的形式被宿主吸入肺内沉积在肺泡中。当机体免疫力功能低下或受损时，定植在宿主细胞的隐球菌大量增殖，引起隐球菌性肺炎，并经血行播散透过血—脑屏障侵犯中枢神经系统，引起隐球菌性脑膜炎，因此隐球菌性脑膜炎患者脑脊液常培养出隐球菌。
图隐球菌感染的主要途径
二、隐球菌的致病
隐球菌荚膜是重要的致病毒力因子,其主要成份是由葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖(glucuronoxylomannan,GXM)、半乳糖木糖甘露聚糖(GalXM)和少量的甘露糖蛋白(MP)组成,其中GXM占多糖成分的90%以上。隐球菌毒力因子可干扰宿主保护性免疫反应，产生有利于病原体存活的特定酶和结构之外，其细胞壁结构还对宿主特异性信号传导起主动调节作用。新型隐球菌感染主要表现为脑膜脑炎，但格特隐球菌感染在肺部表现更为常见。动物模型研究结果也支持这两类病原体对主要靶器官的差异，感染新型隐球菌的小鼠因中枢神经系统感染而死亡，而感染格特隐球菌的小鼠因肺部感染而死亡。说明这两个种类对其目标器官具有不同的特异性。
据国际统计，隐球菌性脑膜炎死亡率为40~65%，病残率20%，复发率30%。愈后不良，未经治疗大多死亡。免疫功能低者即使有治疗，死亡率仍高。新型隐球菌侵入肺部是感染的第一步，临床上隐球菌病的主要表现为隐球菌脑膜炎，本病之症状常呈进行性加剧，未经治疗者常在数月内死亡，平均病程约为6个月，极少数的患者也可自愈。隐球菌感染的危险因素包括：淋巴细胞减少、既往激素使用和淋巴瘤。
三、隐球菌的临床症状
隐球菌感染通常进展缓慢，临床症状涵盖的范围广泛，从没有症状或症状轻微至全身性症状或严重神经症状，或甚至死亡都有可能。大约60~80%的病患有头痛与发烧的症状，常伴随着头晕，不到三分之一的患者会表现出典型脑膜炎的症状，也因为症状无特异性，常被误判为感冒来诊疗。随着病情的演进，可能出现颅内压的上升的情形，患者会有意识不清、视力模糊、颅神经麻痹、恶心、呕吐，也可能有记忆力受损、视力模糊、倦怠、颈部僵硬等，严重时还会有癫痫的发生。在免疫功能低下的病患可表现出急性发病的症状，常以发热、头痛、恶心、呕吐为主要症状。但艾滋病患感染隐球菌则可表现出严重的进行性肺炎，伴有急性呼吸困难，其肺部X光片显示类似肺孢子虫感染。弥散性皮肤症状可发生于任何被感染者，引起脓疱丘疹样小结(或溃疡)、传染性软疣或基底细胞癌等。
四、隐球菌的诊断
目前针对隐球菌感染的诊断方法有血液学、病原学、影像学、免疫学和病理学以及分子生物学等。
1血液学检查
一般血液学检测无特异性，很难与病毒、细菌感染鉴别。血白细胞计数可正常或轻中度升高，多数在10×·L-1～20×·L-1之间，中性粒细胞可轻度升高，病情进展中后期可出现血红蛋白及红细胞数减少。感染指标:C反应蛋白(CPR)或降钙素原(PCT)都可轻度升高，可出现血沉加快。隐球菌患者血清1,3-β-D葡聚糖(G试验)常为阴性，这是由于隐球菌细胞壁中1,3-β-D葡聚糖含量少且外层包裹很厚的荚膜多糖所导致的。而血半乳糖甘露聚糖试验(GM试验)阳性率也很低，只有在隐球菌抗原滴度很高时，才易检出。
2病原学涂片和培养
检测方法简单，常用于疾病筛查，标本相对容易收集。标本主要包括痰、肺泡灌洗液、胸水、血液、脑脊液和尿液等。若培养和(或)镜检发现隐球菌可确诊，但单次培养阳性并不能区分污染、定植和感染,所以对怀疑隐球菌肺感染者，应反复多次多途径培养，只有多次培养阳性才有参考价值。
3影像学
为隐球菌感染的辅助诊断方法，影像表现变化多样，且缺乏特异性，但其可作为筛查手段，也可作为病情转归的评估方法。此外，MRI可辨别隐球菌细胞壁结构，可与肿瘤相鉴别。
4隐球菌抗原检测
抗原检测是临床诊断隐球菌病常用方法，可用于多种标本检测，其灵敏性和特异性都较高，但不能区分基因型及隐球菌种类。目前常用三种方法是：乳胶凝集试验法(latexagglutinationtest，LA)和胶体金试验法(lateralflowassay，LFA)以及酶联免疫吸附测定试验(Enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA)。
5病理学检查
病理学检查是诊断隐球菌病的金标准。典型的病理学特征为：可见小脓肿和凝固性坏死的非干酪性肉芽肿形成或形成趋势，或胶样病变。隐球菌菌体周围存在大于菌体1～3倍的荚膜，被常用各种染色方法检出：墨汁染色、苏木精-伊红(HE)染色(因经验不足易导致漏诊)、过碘酸.雪夫(PSA)染色、六胺银染色(MGS)、奥尔辛蓝(AB)染色和黏液卡红(MC)染色等。虽然病理检查是隐球菌病的金标准，但仍容易误诊或漏诊，这是与标本取材(样本较小,取材切面等)、真菌染色技术和病理医生对隐球菌的警惕性不够息息相关。
6分子生物学方法
分子生物学方法包括：多重PCR检测，随机扩增多态性DNA、PCR指纹图谱分析、限制性片段长度多态性分析、扩增片段长度多态性分析和多位点序列分析。多重PCR检测临床样本的敏感度和特异度为94.8%和98.5%，目前尚无其他分子学检测方法敏感度和特异度的报道。
7宏基因组测序
宏基因组测序是一种全面性的检测方法，已应用于临床病原体检测。宏基因组二代测序可在1次检测中准确识别几乎所有潜在的病原体（病毒、细菌、真菌和寄生虫等）。宏基因组测序为高通量测序技术，不仅可以鉴别新型隐球菌和格特隐球菌，还可以辅助鉴别隐球菌不同亚型之间病理和表型的差异，发现新的候选致病基因等等。
五、隐球菌的治疗
抗真菌药物治疗的一线治疗方案分为3步：诱导期（两性霉素B和氟胞嘧啶，×2周）、巩固期（氟康唑-mg/d，×8周）和维持期（氟康唑mg/d，×1年）。多项研究表明，两性霉素B与氟胞嘧啶联合应用对格特隐球菌的清除最为迅速，两药联合应用较单用两性霉素B更有利于预后。
目前，格特隐球菌性脑膜炎的治疗建议与新型隐球菌性脑膜炎相似，诱导期首选两性霉素B（0.7-1.0mg/kg/d）与氟胞嘧啶（mg/kg/d）联合应用，随后改用氟康唑-mg/d，也可选用伊曲康唑mg/d，伏立康唑4mg/kg（12h1次）。但格特隐球菌性脑膜炎患者需要延长两性霉素B和氟胞嘧啶的疗程，因为预后与两药联合使用的疗程有关，治疗的诱导期需要更长，平均为6周。格特隐球菌对抗真菌药物的敏感度与新型隐球菌不同，格特隐球菌VGII基因型对氟康唑的敏感度较低，对伏立康唑和泊沙康唑的敏感度持续存在，提示在巩固期应使用伏立康唑替代氟康唑。
六、宏基因组测序在隐球菌检测中的应用
目前，针对宏基因组测序技术（mNGS）在隐球菌性脑膜炎也陆续被报道，mNGS可快速检测病原体，可作为隐球菌性脑膜炎早期诊断的重要补充手段。有助于降低免疫功能正常人群隐球菌脑膜炎的漏诊率。
医院胡必杰教授利用mNGS在肺穿刺组织中检出隐球菌，与培养的结果高度一致。同时胡教授在隐球菌病确诊12例患者中，NGS检出6例，检出率50%（2例肺组织匀浆，4例肺泡灌洗液）。这些数据告诉我们，二代测序技术在检测真菌方面同样具有一定的诊断意义。
参考文献：1.赖锐、邱玉芳、刘惟优.隐球菌感染诊断的研究进展[J].赣南医学院学报,,39(02):-+. 2.宋英、邱玉芳、刘惟优、袁小亮.隐球菌致病的免疫学机制研究进展[J].赣南医学院学报,,39(04):-.3.刘正印、王贵强、朱利平等.隐球菌性脑膜炎诊治专家共识.中华内科杂.年5月第57卷第5期ChinJInternMed，May,Vol.57,No.54.王芳,马海畅,王晓娟,王月,秦灵芝,李玮,王湘如,陈焕春.脑脊液宏基因组测序技术在隐球菌性脑膜炎中的应用分析[J].河南医学研究,,28(15):-.5.葛瑛,范思远,陈健华,申奥,窦洪涛,肖盟,徐英春,宫燕萍,任海涛,吴红龙,关鸿志.隐球菌脑膜炎患者脑脊液宏基因组二代测序结果分析[J].协和医学杂志,,10(06):-.6.全国感控与耐药感染大会，