今年7月以来，在全球热映的美国大片《猩球崛起3》是0年上映的《猩球崛起》的序集。虽然已是事隔数年，《猩球崛起》的情节仍然让很多人，尤其是制药工作者记忆犹新。本片所反应的正是从事老年痴呆症药物研发的Gen-Sys在其新药研发过程中，因为某些不可控的因素而导致的物种灾难。阿尔茨海默氏病(下文简称AD)是导致老年痴呆的最常见的原因，也是新药研发最活跃的领域之一。总部位于美国宾夕法尼亚州西南部匹兹堡的CognitionTherapeutics于当地时间07年0月6日发布公告称，该公司开发的AD治疗药物CT-8日前被FDA认证为快速通道药物，从而为其及早上市创造了有利的条件。CT-8是一种具有全新作用机制的口服小分子药物，其近期刚刚完成一项在轻至重度AD患者中进行的Ⅰb/Ⅱ期临床研究。CT-8抑制Aβ寡聚体与神经元受体的结合，并有助于将Aβ寡聚体清除至脑脊液中，从而降低Aβ寡聚体对神经的毒性作用，使突触得以再生，促进认知功能的恢复。
虽然制药企业对AD新药的开发保持着高度的热情，而这一领域的新药研发活动却有着极高的失败率，近年来，一系列进入Ⅱ或Ⅲ期临床试验的AD新药相继折戟，而07年也是AD新药研发另一个严酷和寒冬。单月就有3项AD新药的Ⅲ期临床试验宣告失败。最近的07年9月底，AxovantSciences主持的一项以正在接受多奈哌齐背景治疗的轻至重度AD患者为对象，评价intepirdine有效性与安全性的Ⅲ期MINDSET试验(ClinicalTrials.gov识别号NCT)未达其协同有效性终点。尽管如此，AD仍然是新药研发活动最为活跃的领域之一。
本文以HungSY[]等人07年7月发表的一篇综述为基础，再结合ThomsonReutersIntegrity报告与Clinicaltrials.gov的临床试验登记信息对该篇综述进行了补充，主要是完善了尚处于临床试验阶段，尤其是Ⅱ期或Ⅲ期临床试验阶段的药物的信息，从而对近几年AD领域的新药研发进行了系统的评价。
、阿尔茨海默氏病的流行病学与病理学特征
年，一名叫AloisAlzheimer的德国精神科医生发现了阿尔茨海默氏病，后来这种神经系统退行性疾病就用他的名字进行命名，下文简称AD。根据国际AD协会(ADI)发布的《06年全球阿尔茨海默病报告》，截止05年，全球共有约万人有记忆力丧失的现象，而随着人类寿命的延长，年这一数值有望升至.35亿人[]。另据世界卫生组织(WHO)的数据，AD是导致痴呆最常见的原因，约占所有老年痴呆症病例的60%~70%[3]。全球范围内，65岁以后AD的发病率每5年增加倍。GodynJ等人指出，AD发病后，患者会出现严重的、慢性的与进展的神经退行性病变，该病变不可治愈，且会引起失忆与认知功能损伤，同时伴有异常的行为与人格变化。而95%的AD确诊病例为迟发型AD，且年龄≥65岁；仅有~5%的AD病例为早发型AD。痴呆症发病后患者的中位生存时间在3.3~.7年。AD所致的社会成本仅次于癌症，单美国而言，AD相关性医疗保健的成本约为70亿美元。
AD以神经元死亡为其病理特征，通常还会出现关键的神经病理变化，包括乙酰胆碱缺乏、谷氨酸兴奋性中毒、细胞外β-淀粉样蛋白沉积(Aβ斑块)、τ-蛋白沉降物过度磷酸化形成的细胞内神经纤维缠结、神经元的大量损失。目前尚不清楚Aβ与τ-蛋白在AD病理学中发挥的具体作用。多名学者认为，AD早已明确的风险因子包括炎症、活性氧(ROS)积累、线粒体损伤、遗传因素、脑血管疾病、脑部创伤、男性与女性年龄相关性的性激素流失，而上述风险因子均可成为AD新药研发的靶点。AD治疗用药与作用靶点根据生物标记物的分类情况如表与图所示，已上市的AD治疗药如表所示。
内容来源：HungSYetal[]
图AD的治疗靶点
信息来源：ThomsonReutersIntegrity
信息来源：ThomsonReutersIntegrity
、AD病理中的乙酰胆碱水平降低
根据相关假说，AD患者体内胆碱能活性与乙酰胆碱水平的降低可能是导致其认知能力逐渐下降的原因之一。
.通过乙酰胆碱酯酶抑制剂增强乙酰胆碱反应年，Davies与Maloney首次提出了AD患者中枢胆碱能神经元的选择性流失在AD病理学中发挥着关键作用的假说。首个用于治疗AD的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)tacrine于年上市，却在不久之后因为肝脏毒性的报告而撤市。其他三种胆碱酯酶抑制剂-多奈哌齐、加兰他敏与卡巴拉汀是目前临床上用于治疗AD的药物，可降低乙酰胆碱酯酶的活性。这些药物不能延迟痴呆的进展，而只能暂时放慢认知功能下降的速度。
.通过5-HT6受体拮抗剂增强乙酰胆碱反应随着AD的发病与进展，患者体内的5-羟色胺神经递质系统均会遭到破坏，因此，对这一通路予以调控则被认为可用于治疗AD。5-羟色胺(5-HT)能激活特异的5-HT受体，而5-HT受体根据其结构与功能特征可分为7类(5-HT~5-HT7)。5-HT6受体主要表达于大脑影响学习与记忆过程的区域，即皮质区与海马。因此，5-HT6受体拮抗剂被认为能增强胆碱能神经传递。Idalopirdine(LuAE)是一种在Ⅱ期临床试验中显示出良好有效性与安全性的可供口服给药的5-HT6拮抗剂，虽然该药辅助多奈哌齐用于治疗轻至中度AD时具有良好的安全性与耐受性，但其项Ⅲ期临床试验却未达其主要的有效性终点(NCT与NCT)。Intepirdine(RVT-0)是另一种已经进入Ⅲ期临床试验阶段的5-HT6受体拮抗剂，其Ⅲ期临床试验以正在接受多奈哌齐治疗的轻至中度AD患者作为研究对象(NCT与NCT)。Ⅱ期临床试验的分析结果显示，在多奈哌齐的基础上添加intepirdine治疗可改善轻至中度AD患者的认知与功能(NCT)，但Ⅲ期临床试验却实现协同终点[4]。另外，该药用于治疗路易体所致痴呆的Ⅲ期HEADWAY-DLB(NCT)正在进行中。
.3通过H3受体拮抗剂增强乙酰胆碱反应组胺H3受体在中枢神经系统内有广泛的分布，对该受体进行阻断后可增加组胺与包括乙酰胆碱在内的其他神经递质的突角前释放。多种H3拮抗剂进入了用于治疗认知功能减退的临床开发阶段，包括ABT-88、GSK、SUVN-G。Ⅱ期临床试验NCT以轻至中度AD患者为对象，评价了ABT-88作为多奈哌齐的辅助疗法的有效性与安全性，却因为未达其有效性终点而终止。同样的，GSK也因为未能改善轻至中度AD患者的记忆力而止步于Ⅱ期临床试验(NCT)，说明H3受体拮抗剂无法有效地治疗AD患者认知功能紊乱。SUVN-G是另一种正处于早期临床试验阶段的可供口服的H3受体拮抗剂，于05年完成了两项在健康志愿者中评价其耐受性、安全性与药代动力学特征的两项Ⅰ期临床试验(NCT与NCT)，但无进一步的结果公开，原研公司SuvenLifeSciencesLimited在06年7月更新的研发管线信息显示，该药将于07年进入Ⅱ期临床试验，但Clinicaltrials.gov网站上未查出其Ⅱ期临床试验的登记信息。
.4通过α7型烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)激动剂增强乙酰胆碱的反应乙酰胆碱的神经传递在学习与记忆的过程中发挥着关键的作用，这是学术界公认的事实。现有的药物则以增强胆碱能信号传导为靶点，从而可治疗包括AD在内的神经退行性病变患者中的认知功能与记忆力减退。烟碱型乙酰胆碱受体家族(nAChR)与毒蕈碱型乙酰胆碱受体家族(mAChR)是脑部乙酰胆碱的受体。用于治疗轻至重度AD的加兰他敏，能有效地调控胆碱能神经元表面的烟碱型胆碱能受体，从而提高乙酰胆碱的释放水平。α7nAChR属于配体门控型离子通道家族，表达于关键性脑部区域(比如前额与额叶皮质层与海马区)，并可影响记忆、思考、理解、学习能力、计算、辨向、语言能力与判断等关键性的认知功能。值得注意的是，α7nAChR还能发挥载体的作用，与细胞外的Aβ结合，从而通过自噬性降解进一步抑制Aβ诱发的神经毒性，而自噬性降解是Aβ解毒的关键步骤。
Encenicline(EVP-64，MT-)，是一种α7nAChR的部分选择性激动剂，被开发用于治疗AD及AD合并精神分裂症患者的认知功能减退。虽然该药用于治疗精神分裂症所致认知功能减退的适应证于05年6月获FDA的快速通道认证，但当年9月，FDA因为encenicline的两项Ⅲ期临床中出现严重的消化道不良反应，而暂缓了该药相应的临床试验(NCT与NCT)。
3、AD病理学中的谷氨酸传递
通过NMDA受体拮抗剂或谷氨酸释放抑制剂抑制谷氨酸的细胞毒性N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体过度激活所导致的兴奋性毒性可能会增加神经元的敏感性，与AD的神经病理学特征相似。美金刚是临床上唯一用于治疗AD的NMDA受体拮抗剂，也是FDA批准的最后一个AD药物(年批准)，美金刚还能保护神经元免受谷氨酸所介导的兴奋性毒性。美金刚无法阻止神经元流失、痴呆的恶化或改变疾病的进展。虽然美金刚未正式获批用于治疗早期AD，但临床医师经常用美金刚治疗早期AD的患者。美金刚在对轻度AD的治疗效果存在争议性，两项meta分析就此得出的结果相互冲突。Riluzole是FDA批准的钠通道阻断剂，可降低细胞外的谷氨酸水平，临床上作为缓解病情的药物用于治疗肌萎缩侧索硬化。目前已知，riluzole还能抑制突角前的谷氨酸释放，并增强谷氨酸转运体的活性。对tau-P30L转基因小鼠(AD动物模型)用riluzole处理后可提高海马内谷氨酸的重摄取水平，并降低谷氨酸的释放水平。Clinicaltrials.gov网站上登记了一项正在评价riluzole对轻度AD患者认知功能的影响的Ⅱ期临床试验NCT，但该项试验从03年起一直处于受试者招募阶段，计划将于09年月完成。
4、AD病理学中的Aβ通路与淀粉样蛋白假说
Aβ是淀粉样前体蛋白(APP)在两种膜键合酶复合物-β-分泌酶(BACE)与γ-分泌酶的作用下，经过两步蛋白水解而得到的产物。淀粉样蛋白(或Aβ)假说认为，脑部Aβ的沉积是AD发病的主要原因，而临床前与临床研究的证据均充分证实Aβ稳态失衡在AD的发病过程中起着关键性作用。因此，研究人员以β-与γ-分泌酶作为靶点开发了一系列能降低Aβ沉积的药物与单克隆抗体。
4.通过β-分泌酶(BACE)抑制剂抑制Aβ的合成根据Aβ假说，Aβ-相关性毒性是导致AD患者突触功能紊乱的主要原因，并进而构成了AD患者的神经退行性病变的特征。β-分泌酶是与胃蛋白酶家族相关的Ⅰ型跨膜天门冬氨酸蛋白酶，其中BACE酶(β-位点APP裂解酶)在Aβ的生成过程中发挥着重要的作用，另有试验证实AD患者与动物模型体内的BACEmRNA均高于正常水平，因此研究人员以β-分泌酶为靶点开发了一系列用于调控Aβ合成的小分子药物。可供口服给药的第一代BACE抑制剂BI88因为口服生物利用度与血脑屏障穿透力未达理想值而止步Ⅰ期临床试验(NCT、NCT与NCT)。随后的RG79(Ⅰ期：NCT与NCT)，LY(Ⅰ期：NCT)，与LY(Ⅱ期：NCT)等第二代BACE抑制剂的临床试验均因药物的肝脏毒性而相继宣告失败。然而，Elenbecestat(卫材)、Lanabecestat(阿斯利康)、CNP50(诺华)、及JNJ-(强生)等第三代BACE抑制剂的均处于后期临床试验的评价阶段(如表3所示)，且得到了令人满意的药代动力学数据与令人鼓舞的临床数据。虽然默克公司的verubecestat(MK-)能降低动物模型与AD患者体内的Aβ水平，但该药治疗轻至重度AD患者的临床试验却因为未达有效性终点，而于今年月被宣告终止。Verubecestat治疗前驱AD的临床试验NCT尚在进行中。
另据ThomsonReutersIntegrity的相关数据，Elenbecestat、Lanabecestat与CNP50均曾经被FDA授予快速通道地位。
4.通过γ-分泌酶抑制剂或调节剂抑制Aβ的合成γ-分泌酶是一种蛋白酶复合物，结构中含有4个亚单位：呆蛋白(NCSTN)、早老蛋白(PEN-)、前哨缺陷因子-(APH-)与早老蛋白增强子(PEN-)。每个亚单位均可用于调控Aβ的合成或增加Aβ清除水平。然而，γ-分泌酶抑制剂的Ⅲ期临床试验NCT、NCT与NCT538因为部分患者的症状出现恶化而未达其主要的有效性终点。另一种γ-分泌酶抑制剂Avagacestat因为脑部微出血、剂量依赖性糖尿与非黑色素瘤性皮肤癌等严重的不良反应而止步Ⅱ期临床试验(NCT)。可供口服给药的小分子选择性γ-分泌酶抑制剂EVP-能推动APP裂解，生成长度更短且毒性更低的Aβ肽，但不影响Notch裂解，从而能降低Aβ-4的生成水平。EVP-虽然在转基因AD模型试验中能降低动物的Aβ-4肽水平，减少淀粉样蛋白斑块的形成，逆转行为功能减退，并降低脑部炎症水平，但该药在美国的Ⅱ期临床试验NCT却未获成功。天然存在的环状糖醇NIC5-5(pinitol)能调控γ-分泌酶，从而降低Aβ的生成量，该药用于治疗AD的Ⅱ临床试验NCT与NCT先后于00年04年完成，但无详细的结果公开，也无进一步的研发进展。
4.3通过主动免疫治疗增强Aβ清除水平虽然有动物试验评价了通过Aβ主动与被动疫苗而进行的免疫疗法对AD的治疗，但是如何将非人体研究结果转化为人体研究的结果却是一个很大的难题。SchenkD于年首次对用于治疗AD的免疫疗法进行了报导。AN-79疫苗是一种带有QS-佐剂的合成全长Aβ-4肽，该疫苗用于治疗轻至中度临床AD的Ⅱ期临床试验NCT中，6%的患者发生严重的脑膜炎，随后该项试验被终止。新一代的疫苗以特异性更高的表位为靶点，从而产生更可控的免疫应答。CAD06采用免疫原序列的Aβ-6肽作为B-细胞表位，能诱导强烈的抗体反应，实现主动免疫，并可避免T-细胞应答所引起的炎症反应。CAD06在认知功能未受损且带有ApoE4基因的受试者中进行的一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验NCT0097已于0年完成，另一项相同适应证的Ⅱ/Ⅲ期临床试验NCT正处于受试者招募阶段，计划于04年6月完成试验。根据诺华公司06年月更新的新药研发管线信息，CAD06正处于Ⅱ期临床试验阶段。ACC-00(vanutidecridificar)是将N-端Aβ-7氨基酸肽片段连接至灭活的白喉毒素载体上所得的疫苗产品，其因为能引发强烈的自身免疫应答而止步Ⅱ期临床试验(NCT，NCT与NCT)。AffitopeAD0疫苗(AFFiRiS)结构中含有的6个氨基酸与Aβ的N-端类似，该疫苗的一项Ⅱ期临床试验于03年月完成(NCT)，但无详细结果公开，也无进一步Ⅲ期临床试验的公示信息。
4.4通过被动免疫治疗提高Aβ的清除水平以淀粉样蛋白为基础的治疗方案中，被动的抗Aβ免疫是治疗AD的最先进的策略。Bapineuzumab是鼠单克隆抗体的人源化形式，能结合N-末端的表位Aβ，该药在轻至中度AD患者中进行的两项Ⅲ期临床试验(NTC与NCT)因为未达有效性终点而被终止。Bapineuzumab的衍生物AAB-于04年完成了Ⅰ期临床试验(NTC与NCT)。GSK是一种以Aβ肽的N-末端为靶点的人源化鼠IgG单克隆抗体，临床试验NCT与NCT未能证实该抗体的临床效益。Solanezumab(礼来)是一种靶向Aβ-4的单克隆抗体，能识别可溶性的单体Aβ，而不能识别纤维性Aβ。然而，该药以00名AD患者为对象的Ⅲ期临床试验未达其主要的终点(NCT665与NCT)。目前，Solanezumab正在接受以脑部淀粉样沉积的PET扫描呈阳性的非症状性老年受试者为对象的预防性研究的评价(NCT，受试者招募阶段，计划于0年7月完成)。Crenezumab(罗氏)识别寡聚型与纤维性Aβ以及淀粉样蛋白斑块时的亲和力高，而识别单体Aβ时的亲和力低；Gantenerumab(罗氏)是一种抗Aβ纤维的构象抗体；BAN40(卫材)与大体积的可溶性Aβ纤维原结合，可清除Aβ或中和Aβ毒性；Aducanumab的作用靶点是聚集态的Aβ，而非单体，上述4种药物均有Ⅱ或Ⅲ期临床试验正在进行中(表4)。已有的结果显示，Aducanumab能显著降低AD患者脑部的Aβ斑块。目前，尚无以Aβ清除为靶向的抗体类免疫疗法获准上市。
另据ThomsonReutersIntegrity的相关信息，06年，Aducanumab治疗AD的适应证被欧盟认证为PRIME，即“优先级别药品”，相同的适应证还于同年获得FDA快速通道的认证。07年，Aducanumab抑制AD进展的适应证在日本被认证为Sakigake。
5、AD发病过程中的Tau通路与神经纤维缠结(NFTs)假说
NFTs，或者超磷酸化tau蛋白的聚集，是AD的关键性病理特征。Tau是一种分子量为50~75kDa的蛋白，有6种剪接变异体(0N3R、N3R、N3R、0N4R、N4R与N4R)。Tau通路主要存在于细胞内，可对神经元产生影响，使tau蛋白聚集体组装并形成成对的螺旋丝，后者进一步形成细胞内NFTs，从而导致细胞死亡。目前尚不清楚导致NFTs形成与神经退行性病变的分子机制。以tau通路作为靶点的治疗策略主要着重于限制引起tau蛋白早期聚集的病理性磷酸化。由于采用Aβ通路作为靶点治疗轻至中度AD的临床试验相继以失败告终，tau靶向药物，特别是tau聚集抑制剂对AD潜在的治疗作用越来越引人什么原因导致白癜风儿童转移因子口服溶液
