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导语

经典的免疫系统分为固有免疫和获得性免疫。通常认为，获得性免疫具有免疫记忆，而固有免疫不具有免疫记忆。然而，最近研究发现，固有免疫在接受刺激后也能产生记忆，表现为固有免疫细胞的长期功能改变，从而在下次接受刺激时引起更为强烈的免疫反应，这一现象被称为“训练免疫”。研究发现，训练免疫是机体适应能力的体现，可增强宿主防御能力，其形成机制主要与固有免疫细胞内的表观遗传学重组和代谢途径改变有关。训练免疫能影响自身免疫病和自身炎症性疾病的发生发展，通过药物等手段来调整训练免疫或许可以使固有免疫系统恢复正常平衡，达到治疗效果。训练免疫是一个崭新的概念，是哺乳动物免疫反应中宿主防御的一种基本属性，它的提出为人类免疫反应的研究提供了重要的信息。

自年“训练免疫”这一概念提出后，越来越多的研究都证实了训练免疫的存在。目前认为，训练免疫是免疫、代谢和表观遗传三者之间相互作用的结果。固有免疫细胞代谢的改变影响了表观遗传，后者又能进一步影响代谢通路和细胞因子的产生。

如前所述，训练免疫能使机体对刺激产生更为强烈而持久的免疫反应，来抵抗再次感染。诱导训练免疫或许可以治疗某些固有免疫反应功能缺陷性疾病，但异常活化的训练免疫也可能会导致过度的炎症反应，对机体造成损害。在一些慢性炎症状态下，由内源性抗原诱导的训练免疫会加剧组织损伤。下面我们将对训练免疫在自身免疫性疾病和自身炎症性疾病中的潜在作用进行讨论。

Part1类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）是最常见的炎症性关节炎之一，其病理过程非常复杂，疾病最终会导致滑膜炎症和骨与软骨的破坏。固有免疫系统在RA的发生发展中发挥重要作用，固有免疫细胞也能造成组织损伤性炎性病变。RA患者的循环单核细胞中，多种促炎因子基因的表达出现上调，这与具有训练免疫表型的单核细胞相类似；另外，其PI3K/mTOR和MAPK这两种参与训练免疫的信号通路也发生了活化，抑制RA患者体内mTOR信号通路的表达可以减少其滑膜破骨细胞形成并防止局部骨侵蚀和软骨丢失，从而缓解疾病。

有研究发现表观遗传重编程在RA中发挥一定的作用。RA患者滑膜组织中的组蛋白乙酰基转移酶（HAT）/组蛋白去乙酰化酶（HDAC）平衡向组蛋白乙酰化的方向移动；阿达木单抗和依那西普会下调巨噬细胞中H3K4、H3K27、H3K36和H3K79的三甲基化水平以及细胞趋化因子CCL-2（MCP-1）启动子位点的组蛋白3和4的乙酰化水平，这些表观遗传学修饰都与RA发病有关。

训练免疫中发生的代谢改变同样也出现在RA患者巨噬细胞内。LPS刺激下，RA患者巨噬细胞内腺苷三磷酸（ATP）水平更高，糖酵解中的限速酶，丙酮酸激酶同工酶2（PKM2）、6-磷酸果糖2激酶/果糖-2，6-二磷酸酶3（PFKFB3）和己糖激酶2（HK2）以及葡萄糖转运体1（GLUT1）和GLUT3活性增强，葡萄糖摄取和氧的消耗增加，谷氨酸盐、琥珀酸盐和延胡索酸盐累积。这些都标志着RA促炎巨噬细胞中出现了与训练免疫类似的代谢状态。

由此可见，RA患者的固有免疫细胞具有许多训练免疫的特点。研究发现，关节局部无菌性炎症及组织损伤可以释放DAMPs，并诱导训练免疫，但RA中训练免疫究竟是如何被诱导产生的还未可知，具体机制亟待后续的研究证实。

Part2系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）的发病伴随多种免疫系统异常，最广为人知的病因是抗核抗体的大量产生。目前发现SLE患者的单核细胞发生了表观遗传重编程，其TNF-α基因区周围的组蛋白高度乙酰化，使得该段基因更容易进行转录，组蛋白H4为高度乙酰化，同时也检测到了SLE特异性改变H3K4me3和H3K27me3的增强子。对SLE患者的原代单核细胞进行全基因组表观遗传分析发现，炎症和免疫应答相关基因表现为高度H3K4me3，这与β-葡聚糖诱导的单核细胞中H3K4me3的情况相类似。

SLE患者体内，免疫细胞的代谢也发生了变化，并可能对表观遗传学造成影响。训练免疫中mTOR通路发生活化。在SLE的许多免疫细胞包括单核细胞当中，mTOR通路也都处于活化状态，雷帕霉素抑制mTOR能有效缓解疾病。这一系列证据都表明了SLE患者体内可能存在训练免疫。

Part3自身炎症性疾病

自身炎症性疾病是一组由固有免疫系统介导的免疫系统疾病，特点表现为周期性发作的发热和炎症，常见症状有关节疼痛、皮疹、腹痛，长期可导致淀粉样病变。

这些自身炎症性疾病的共同特点是IL-1β的产生过剩，因此抗IL-1疗法能够用于治疗这类疾病。IL-1β是维持疾病的重要因素，同时也是训练免疫重要的诱导剂。研究表示，给小鼠注射IL-1β可以降低随后细菌和真菌感染所导致的死亡率。这意味着IL-1β能诱导单核细胞和巨噬细胞发生表观遗传重编程，从而产生更多的促炎免疫细胞，构成训练免疫，保护机体免遭后续感染。对人类单核细胞进行体外训练结果发现，用IL-1β训练的单核细胞在LPS刺激下能够产生更多的IL-6和TNF-α，且IL-6和TNF-α启动子的H3K4me3也增多。IL-1能够通过诱导训练免疫抵御感染，但也可以导致过度炎症，后者可能会引发自身炎症性疾病，关于这一点还需要更深入的研究。

Part4干燥综合征

干燥综合征（SS）是一种慢性自身免疫性疾病，表现为唾液和泪腺功能障碍。研究表明，SS中的巨噬细胞具有训练免疫表型。SS患者外周CD14+单核细胞受到凋亡细胞刺激时，其TNF-α或IL-1β的产生量会增加，IL-10产生量减少，表现为促炎；单核细胞来源的树突状细胞受到LPS刺激时也表现为促炎，TNF-α、IFN-γ诱导单核因子（MIG）、干扰素-α（IFN-α）、IL-6、IL-12、单核细胞炎性肽（MIP）-1α/β、MCP-1的表达水平都高于健康人，SS患者循环系统中的未受到刺激的单核细胞内部，Ⅰ型IFN相关基因的表达高于健康人的单核细胞，单核细胞被IFN-γ刺激后，IL-6和B细胞活化因子（BAFF）的产生也增多。

目前发现SS患者的外周血单个核细胞（PBMCs）中miRNA-a和a表达上调，单核细胞中miRNA-34b-3p、miRNA--5p、miRNA-、miRNA-、miRNA--3p和miRNA--3p表达上调。这些miRNAs都能够抑制转化生长因子-β（TGF-β）信号通路，激活IL-12和TLR/NF-κB信号通路。mTOR抑制剂雷帕霉素纳米粒可以用于SS小鼠模型的治疗，减少泪腺损伤，而mTOR通路的活化也是产生训练免疫的关键机制之一。

Part5白塞病

白塞病（BD）是一种炎症性疾病，表现为口腔和生殖器病变、关节炎和葡萄膜炎，病因未知。BD患者的外周单核细胞处于活化状态，产生促炎因子增加；CD14+单核细胞在IFN-γ刺激下产生趋化因子CXC配体-9（CXCL-9）和CXCL-10的量高于健康人，说明BD患者的单核细胞可能存在训练免疫表型。

BD患者单核细胞的全基因组DNA甲基化情况显示，个CpG位点（胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤位点，即DNA序列中胞嘧啶后紧连鸟嘌呤的位点）与健康人不同（CD4+T细胞中只有个不同），可能存在于训练免疫有关的表观遗传重编程现象。

综上所述，目前发现训练免疫能够参与自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的发生、维持和恶化。在疾病发病阶段，基因或环境因素（或二者的结合）会“初步训练”单核细胞/巨噬细胞，从而引发疾病。在疾病发展阶段，经过训练的单核细胞/巨噬细胞更容易活化，从而导致症状的维持或恶化。因此，针对疾病不同阶段的研究，应当考虑上述差异而采用不同的造模方式，从而更加准确地研究训练免疫在其中的潜在作用。通过药物等手段来调整训练免疫中的表观遗传重编程或许可以使固有免疫系统恢复正常平衡，从而起到疾病治疗的作用。Part6总结和展望

训练免疫是一个崭新的概念，是哺乳动物免疫反应中宿主防御的一种基本属性，它的提出为人类免疫反应的研究提供了重要的信息。这个令人兴奋的新领域还有许多研究空间：

1揭示介导训练免疫的分子机制以及免疫、代谢、表观遗传学过程，阐明训练免疫的持续时间以及它对髓系祖细胞和组织巨噬细胞的影响；2运用尖端技术，如单细胞转录组和表观基因组学（尤其是DNA甲基化），寻找新的具有固有免疫记忆特征的细胞亚群，开辟针对特定细胞亚群的新疗法；3挖掘训练免疫在宿主防御受损性疾病（如脓毒症后免疫麻痹或癌症）以及自身炎症性疾病和自身免疫病当中的作用；4固有免疫记忆的概念可以用于协助设计新的治疗方法，尤其是那些能够摧毁宿主防御的疾病，如脓毒症中的免疫麻痹或肿瘤，或者那些训练免疫被异常激活的疾病，如自身免疫性疾病。

作者：李京蔓1潘宇晨2窦环2侯亚义21南京大学生命科学学院，2南京大学医学院江苏省医学分子技术重点实验室

来源：固有免疫记忆———训练免疫的研究进展.中国免疫学杂志.,35(8):-.

赛氏

云学苑

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