免疫检查点抑制剂（immunecheckpointblockades，ICBs）通过阻断免疫系统中的抑制性信号通路，重新激活并促进机体对肿瘤的免疫应答，起到杀伤肿瘤细胞的作用，这种靶向人体免疫系统而非肿瘤细胞的治疗彻底改变了原本系统性治疗癌症的方法。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）抑制剂Ipilimumab是首个广泛应用于临床的ICBs，其于年经FDA批准用于恶性黑色素瘤的治疗。近年来，程序性死亡受体1（programmeddeath1，PD-1）抑制剂Nivolumab、Pembrolizumab及程序性死亡配体1（programmeddeathligand1，PD-L1）抑制剂Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab逐渐应用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和转移性肾癌等不同类型的肿瘤。然而，ICBs也带来了免疫治疗特有的免疫相关不良反应，其中神经系统不良反应（neurologicaladverseeffects，nAEs）近年来常有报道，而且可能导致较为严重的后果。本文就ICBs致nAEs的发生率、临床表现和诊断、危险因素、发生机制及治疗等作简要综述。
1发生率在相关药物的临床试验中，关于ICBs致nAEs发生率的报道较少，其中III期临床试验（EORTC）报道了成人Ipilimumab组nAEs的发生率为4％。CuzzubboS等进行的一项包括59个临床研究、涉及例患者的回顾性调查分析表明，CTLA-4抑制剂致nAEs的发生率为3.8％，PD-1抑制剂为6.1％，CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂为12.0％。ICBs致nAEs大多为1-2级，包括非特异性症状如头痛（55％）、味觉障碍（13％）和眩晕（10％），3-4级nAEs发生率低于1％。英国皇家马斯登癌症中心的数据表明，接受ICBs治疗的例患者发生nAEs的比例为2.8％。另一项多中心的回顾性分析提示，在接受Pembrolizumab或Nivolumab治疗的例黑色素瘤患者中，nAEs的发生率为3.2％。基于以上研究结果，nAEs为ICBs常见（≥1％）的不良反应，临床医师应予以重视。
2临床表现及诊断ICBs致nAEs涉及中枢神经系统和周围神经系统，以周围神经系统毒性较为多见。文献报道的临床症状包括非特异性症状如疲劳、头痛、眩晕、触觉异常及味觉障碍等和特异性症状如重症肌无力、Guillian-Barre综合征、脑水肿、边缘性脑炎、脑膜炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病及可逆性后部脑病综合征等。CuzzubboS等对27例接受ICBs治疗并发生nAEs患者进行分析，结果提示nAEs发生的中位时间为6周（1-74周），所有病例的发生均是急性或亚急性的，并且与肿瘤应答反应相关。Spain等与Zimmer等两项研究报道表明，接受ICBs治疗发生nAEs患者中，分别有80％（8/10）和75％（12/16）的患者发生于开始接受免疫疗法的前4个月内。由此可见，nAEs多发生于患者ICBs治疗的较早阶段，建议重点监测前4个月内nAEs的发生。
由于症状的多样性和非典型性，nAEs的诊断较为困难，尽管有假设的自身免疫机制，但目前仍没有确定的标记物或自身抗体可以用来检测。患者可表现为一种不符合典型诊断的上、下运动神经元混合型症状，不仅表现为脑电图的改变，也可发生混杂的周围神经系统病变。因此，及时诊断nAEs需要较高的临床警觉思维，临床医师应叮嘱所有接受ICBs治疗的患者或其家属要准确、完整地记录nAEs的可能症状，即便是非典型表现，也应密切监测，并及时咨询神经病学医师。
依据患者nAEs的发展，进行详细的神经系统检查特别重要，比如脑核磁共振（magneticresonanceimaging，MRI）、脑电图（electroencephalogram，EEG）、腰椎穿刺及神经传导检查。MRI或EEG检查出现T2或液体衰减翻转恢复（fluid-attenuatedinversionrecovery，FLAIR）改变提示脑病变；脑脊液（cerebrospinalfluid，CSF）出现白细胞增多或蛋白血症提示炎症或脱髓鞘性疾病；异常神经传导提示感觉或运动神经病变；CSF或血清中出现经典的自身免疫性抗体或副肿瘤综合征抗体是脑炎性病变的负面因素；患者乙酰胆碱受体抗体阳性或对重复神经刺激试验呈现易疲劳性则提示重症肌无力的发生。ICBs致nAEs诊断的成立还需排除其他常规病因如感染、占位性病变、毒素及代谢和自身免疫性疾病等。
3危险因素与ICBs致其他免疫相关不良反应一样，PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合应用增加了nAEs的发生率。一项单中心回顾分析表明，Ipilimumab与Nivolumab的联合应用使nAEs的发生率由2.4％增加至14％。Cuzzubbo等研究提示，单独使用CTLA-4抑制剂患者nAEs的发生率为3.8％，PD-1抑制剂为6.1％，二者联用则增高为12.0％。故医师应警惕ICBs联合应用的患者nAEs的发生。
有文献报道，85％的nAEs都与Ipilimumab相关，包括其单独应用及与其他ICBs联合应用。Maur等报道指出，Ipilimumab相对于PD-1抑制剂更易导致nAEs的发生，但Spain等研究阐述，随着药物应用时间的延长，PD-1抑制剂所致的不良反应可能会产生更为严重的后果。
Wolchok等和Hamid等研究分析了CT-LA-4抑制剂不同剂量的应用与nAEs发生率的相关性，结果均提示二者没有明确的关系。数项研究表明，在接受Nivolumab治疗的患者中，nAEs在10mg·kg-1剂量组的发生率明显高于较低剂量组，但也有学者得出Pembrolizumab剂量与nAEs发生率呈现负相关的结论。
Kourie等和Robert等研究阐述，接受ICBs治疗的患者若同时合并化疗或应用激酶抑制剂类药物治疗，其nAEs的发生率会有所增高。另外，采用局部放射治疗的肿瘤患者，其机体免疫能力会得到增强，这种“放疗远端效应（abscopaleffect）”不仅可以提高患者ICBs治疗的效果，也增加了nAEs的发生率。因此，合并放、化疗及激酶抑制剂的ICBs治疗患者nAEs的发生风险会增高，值得临床医师注意。
4发生机制目前，ICBs致nAEs的病理生理学机制仍不完全清楚，多种不同的途径参与了nAEs的发生及进展，包括T细胞的神经损伤、自身抗体和/或细胞因子介导的炎症等，而不是一个单一的过程。许多患者对于自身免疫性疾病表现出相似的反应，提示他们可能有着共同的致病机制。CTLA-4基因的多态性与重症肌无力、Grave’s病及桥本甲状腺炎等疾病的发生相关，PD-1单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的发生相关。
ICBs可导致潜在的自身免疫系统紊乱，如Ipilimumab通过T细胞介导产生的乙酰胆碱受体抗体，可致重症肌无力的发生或恶化。对副肿瘤综合征的研究提供了一个线索，一些共享的特异性神经元抗体促进了nAEs的发生。一项II期临床研究提示，在应用Ipilimumab治疗的小细胞肺癌病例中，45％的患者可检测到抗神经元抗体，如SOX2抗体、Hu抗体及Yo抗体等，而这些副肿瘤综合征相关抗体与小脑变性、脑脊髓炎和亚急性感觉神经病变等疾病的发生密切相关。研究者进一步分析表明，自身抗体效价高的患者可能更易出现nAEs的进展，但此类患者的无进展生存期往往更长。另外，小血管炎亦或促使了多灶性神经病的发生，神经组织活检提示血管炎症侵袭的周围神经病变可不伴有Wallerian变性或脱髓鞘病变。在1例发生横贯性脊髓炎的病例中，研究者对损伤脊髓进行活检，提示其坏死性脊髓病同时伴有淋巴细胞浸润。相关细胞因子的产生似乎也在免疫介导的神经损害中发挥着作用。Bjoern等研究表明，接受Ipilimumab治疗的患者会出现白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）表达的增加，而神经脱髓鞘病变及炎症性神经疾病如多发性硬化症、横贯性脊髓炎等又与IL-6密切相关。
5治疗针对ICBs致nAEs的治疗应依据患者症状的严重程度，1-2级症状需要对患者仔细地监测，但应避免全身性应用类固醇激素，如果nAEs影响到患者的日常生活，在症状缓解前应暂时停止应用ICBs。对于3-4级nAEs，应立即停止ICBs治疗，同时静脉给予大剂量的类固醇激素，在随后的4-6周严密监护患者，并给予剂量递减的口服激素类药物治疗。对于某些特殊类型的nAEs，除激素之外还需增加其他的治疗手段，如Guillian-Barre综合征，还需静注免疫球蛋白或血浆置换；重症肌无力的标准治疗包括胆碱酯酶抑制剂、静注免疫球蛋白及血浆置换等。此外，必要时还可应用英夫利昔单抗、利妥昔单抗或环孢素等药物进行免疫抑制治疗。
目前，用于治疗ICBs致nAEs类固醇激素的剂量还存在着争议，一般推荐的剂量为静脉给予甲泼尼龙2mg/kg/d或口服泼尼松1mg/kg/d，但由于CSF中的药物浓度明显低于血液，故在治疗中枢神经系统毒性时甲泼尼龙的静脉给药剂量可增加至-mg/d。由于CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂的消除半衰期较长（3-4周），故激素治疗应至少持续3个月以上。
另外，对于发生过nAEs的患者，是否可以重启ICBs治疗尚无确切参考，Villadolid等提示，如nAEs为1-2级，必要时可重启免疫治疗，而3-4级则推荐永久停用ICBs治疗。
6转归大多数患者的nAEs在相应治疗后能够得到不同程度的改善，但部分患者可能长期并发疾病甚至死亡。Cuzzubbo等分析结果表明，27％的患者（7/26）在治疗后nAEs症状没有得到相应改善，且有3例因nAEs恶化而死亡。在Blackmon等的报道中，35％的患者（7/20）在治疗后没有缓解，其中1例非小细胞肺癌患者在应用14次Nivolumab后出现边缘性脑炎，最后死亡。Zimmer等报道38％的nAEs患者（6/16）症状持续，1例死亡。英国皇家马斯登癌症中心的病例中，约30％的患者（3/10）表现出持续的神经系统症状。长期的神经系统并发症严重影响着患者的生活质量，故医师在开始ICBs治疗前应充分地告知患者发生nAEs的可能及其长期并发的风险。
7疗效预测Cuzzubbo等分析指出经ICBs治疗有效的患者，69％（11/16）发生nAEs。Spain等研究表明，经ICBs治疗发生nAEs与未发生nAEs的患者在肿瘤治疗的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）分别为70％（7/10）和20-30％，中位生存期（medianOverallSurvival，mOS）为45.7个月和11.2个月。Zimmer等和Blackmon等两项研究数据表明，发生nAEs的病例中，50％的可评价疗效患者（8/16和6/12）对肿瘤治疗表现出完全缓解（
