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一、摘要

本文简要总结了干酵母、脂多糖（Lipopolysaccharides,LPS）、2,4-二硝基苯酚、细菌内毒素和角叉菜胶（或鹿角菜胶）等五种常见致热模型进行了概述。

二、前言

发热的过程大体可以分为以下几个阶段：外源性致热原（exogenouspyrogen）进入机体，作用于巨噬细胞、淋巴细胞、单核细胞等免疫活性细胞，产生内源性致热原（endogenouspyrogen,EP），即大量致热性细胞因子，这些细胞因子直接或间接通过中枢介质作用于体温调节中枢，体温调定点上移，引起产热增加，散热减少，使体温在一个新的调定点达到平衡。

三、热源的类型

（一）外源性致热源

外源性致热源是指能激活致热原细胞产生和释放致热性细胞因子的物质，又称为发热激活物（EP诱导物）。

1.微生物性发热激活物

（1）革兰阳性菌：主要有葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、白喉杆菌等，包括外毒素和肽聚糖。

（2）革兰阴性菌：主要有大肠埃希氏菌、伤寒杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等，这类菌致热性除含有肽聚糖外，最主要的致热性成分是脂多糖，也称内毒素（ET）。

（3）病毒：主要有流感病毒、麻疹病毒等，病毒致热成分是病毒体和其所含的血细胞凝集素。

（4）真菌：常见真菌有白色念珠菌、组织胞浆菌、新型隐球菌等，真菌引起致热作用是菌体及所含荚膜多糖和蛋白质。

2.非微生物发热激活物

如许多自身免疫性疾病都有顽固性发热，如系统红斑狼疮、类风湿、皮肌炎等。

（二）内源性致热源

主要是一些是由免疫细胞和部分非免疫细胞合成和释放的细胞因子，具有细胞间信息传递、免疫调节作用的一大类小分子蛋白质或多肽。其中部分细胞因子与发热反应关系密切，在发热中起重要作用[1]。

1.白介素-1家族（IL-1）及IL-1受体拮抗蛋白（IL-1Ra）

它们作用于相同的受体（IL-1,IL-1R），IL-1R分为Ⅰ型（IL-1RⅠ）和Ⅱ型（IL-1RⅡ），IL-1RⅠ属于Toll样受体家族成员，IL-1与IL-1RⅠ结合后，通过Toll样受体信号转导途径促进细胞因子（IL-1β,IL-1α,IL-6,TNF-α等）的表达。

IL-1RⅡ与IL-1也具有高亲和力，但与之结合后不能激活后续的信号转导途径。实验性小鼠、家兔、人静脉注射LPS均可引起发热，此时血浆和脑脊液IL-1β水平升高；LPS能上调IL-1β,IL-1α,IL-1RⅠ的表达，而通过抑制IL-1RⅡmRNA的转录下调IL-1RⅡ表达[2]。IL-1Ra与IL-1RⅠ也具有较高的亲和力，但结合后不能激活后续的信号转导途径，是IL-1β的竞争性抑制剂。

2.肿瘤坏死因子-α（TNF-α）

TNF-α是重要的内生性致热原之一，TNF-α是在LPS诱导下最早出现的、生物活性广泛而强烈的一种细胞因子，是LPS诱导的细胞因子网络的始动因子。LPS是目前已知的诱导TNF-α最强、最有效的激活物之一，25～50μg/L的LPS即可以使新鲜人血中的单核细胞生成TNF-α。

3.干扰素（INF-α）

INF-α仅是一种具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质，主要由白细胞产生，具有一定的致热效应。不耐热，60°C时40min可灭活，目前认为是内生性致热原之一。干扰素是一种糖蛋白，肌肉注射吸收率在80%以上，其发热反应与干扰素诱导内源性致热源物质（如前列腺合成酶）有关。有研究表明[3]，IFN-α致热经PGE2途径介导，推测AVP（精氨酸升压素）参与INF-α性发热反应的调节。

四、发热相关的体温调节介质

体温调节的高级中枢主要位于视前区下丘脑前部（POAH），该区含有温度敏感神经元，对来自外周和深部温度信息起整合作用，将致热原或发热介质微量注射于POAH可引起明显的发热反应；另一些部位如杏仁核（MAN）、腹中膈（VSA）和弓状核则对发热时体温产生负向影响，刺激这些部位可使体温上升超过正常时难以逾越的界限，因此发热时体温可能由两种介质相互作用进行调节：一个是正调节介质，使体温上升，主要包括环磷酸腺苷（cAMP）、前列腺素E2（PGE2）、氧化亚氮（NO）等；另一个是负调节介质，促使体温下降，主要包括精氨酸加压素（AVP）[1,4]，发热是正负调节共同作用的结果，阻断正调节介质的作用或加强负调节介质的作用均可退热。

五、常见发热模型

（一）干酵母发热模型

酵母菌属真菌类，其致热成分是全菌体及菌体内所含的荚膜多糖和蛋白质[5]。研究表明，酵母菌所致的发热是由注射部位的局部溃烂引发的剧烈炎症反应导致，动物全身表现与人类临床伴内脏或皮肤有明显炎症的发热类似。酵母菌作用于机体后，由外源性致热源刺激机体而产生内源性致热原，并释放大量的致热细胞因子，后者作用于体温调节中枢，引起发热介质的释放，继而改变调定点。多数致热因子被认为与体温调节中枢发热介质5-HT、PGE2、cAMP的含量变化有关。

由于干酵母致大鼠发热模型是一个跟温度（体温）变化有关的模型，从理论上分析，环境温度对该模型的复制应该会有一定的影响。当环境温度为20～21°C，湿度40～70%时，大鼠基础体温相对较低，约为37.4°C（A组），比环境温度为24～25°C，湿度40～70%的大鼠基础体温约低0.6°C（B组）。在进行基础体温筛选时，A组大鼠淘汰率约为10%，B组淘汰率约为20%，该结果表明20～21°C的饲养温度对于大鼠体温的干扰更小，能降低大鼠的淘汰率。同时指出用冰冻蒸馏水配制干酵母比环境温度为24～25°C，使用室温蒸馏水配制干酵母复制的大鼠模型更好，更适宜用于药物解热作用的评价，模型可重复性好，大鼠注射干酵母后约5h大鼠即能达到一个较好的发热状态，模型可持续6h以上[6]。

（二）LPS发热模型

LPS是革兰阴性细菌内毒的活性成分，LPS有高度水溶性，是效应很强的细菌致热源。LPS由3个成分组成，最外层为特异性多糖，即菌体多糖，它是由几个单糖组成的许多个同样的重复单位连接而成，与细菌的侵袭力有关；中间是核心多糖（同一种属之间是相同的）；内层是类脂A，它是一种特殊的糖磷脂，主要起毒性作用而无种属特异性[1]。

其诱导的发热表现为双相热或三相热，并伴有寒颤、精神萎靡和轻微腹泻等症状，与临床感染性炎症所致发热相似，是经典的炎性发热模型，常用于筛选解热药物并探讨炎性发热机制。因为该模型具有自限性和耐受性，如在用于中药解热药效（一般起效较慢）的研究时，应在用LPS诱导发热之前即开始给药。LPS诱导发热模型所用的剂量范围较大，从10～μg/kg不等，其中较为常用的剂量是10μg/kg、20μg/kg、μg/kg，所以在探索LPS诱导大鼠发热的最佳剂量时，应选择引起实验大鼠发热热势高持续时间长的LPS剂量，有研究报道20μg/kg剂量最佳[7,8]。

（三）2,4-二硝基苯酚发热模型

2,4-二硝基酚可刺激细胞氧化过程，抑制磷酰化过程，使氧化过程受到刺激所增加的能量不能通过磷酰化转变为三磷酸腺苷或磷酸肌酸的形式贮存而以热能散发，引起发热。2,4-二硝基酚用于制作动物发热模型时，所使用的实验动物多为大鼠或家兔。2,4-二硝基酚诱导的发热模型升温后持续时间较短，大约1h左右，所以不适用于作用缓慢而持久的解热药物解热作用的考察，但对于作用快速且强大的药物，实验结果满意[9]。

（四）细菌内毒素发热模型

细菌内毒素是多糖、脂质及蛋白质三部分复合而成。其可以作为外源性致热源，可激活中性粒细胞等，是之释放一种内源性热原质，作用于体温调节中枢引起发热。从升温曲线看出细菌内毒素高低剂量的升温幅度差异较小，提示该模型的致热作用在一定范围内与剂量呈正比，但超过一定范围后加大剂量，大鼠升温值可能并无明显增幅[10]。

（五）角叉菜胶和鹿角菜胶发热模型

角叉菜诱导发热模型的特点是致炎局部的前列腺素合成增加，并与血管活性物质和激肽类一起诱发水肿，常用于观察药物对急性炎症过程的影响，它是筛选发热抗炎药物的常规模型[1]。角叉菜胶性足肿胀是典型的急性炎症模型。角叉菜胶诱导产生组胺、5-HT、前列腺素等炎症物质,可迅速引起注射部位肿胀、渗出及疼痛。

六、小结

综合近几年文献报道，黄芩解热实验在发热模型的选择上主要考虑到以下几个原则：

（1）选择目前常用且较为公认的模型；

（2）选择较容易操作的模型；

（3）选择发热热度较高容易产生差异的模型；

（4）选择发热的机理和黄芩清热机理较为符合的模型，并且实验动物主要是家兔、wistar大鼠、小鼠。

参考文献

[1]唐晓峰,薛漫清,王晖.大鼠发热模型及发热机制的研究进展[J].广东药学院学报,,25（3）:-.

[2]谢新华,董军.细胞因子与发热机制研究进展[J].广东医学,,26（8）:-.

[3]周晓阳,张量,赵书芬.蛙皮素对大鼠IFN性发热反应及脑内AVP含量的影响[J].中国应用生理学杂志,,20（3）:-.

[4]王琳,焦红军.发热机制的研究进展[J].中医研究,,13（2）:57-61.

[5]唐晓峰,薛漫清,王晖.大鼠发热模型及发热机制的研究进展[J].广东药学院学报,（03）:-.

[6]肖百全,雷夏凌,黄远铿,等.干酵母致大鼠发热模型实验条件的探讨[J].医药前沿,,1（15）.

[7]张福利,冯俏,马伯艳,等.脂多糖对寒体、热体、常体大鼠攻毒发热后体温曲线、IL-1β的影响[J].江苏中医药,,41（1）:76-77.

[8]张福利,许宏连,马艳春,等.脂多糖对寒体、热体、常体大鼠攻毒发热后体温曲线、一氧化氮的影响[J].中医药学报,,35（1）:17-19.

[9]张富赓,胡人杰,等.2，4—二硝基酚所致小鼠发热模型的建立及阳性解热药物的选择[J].天津药学,,14（1）:29-31.

[10]左泽平,王志斌,郭玉东,等.常用大鼠发热模型研究[J].中国比较医学杂志,（02）:52-57.

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