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本文原载于《中华临床感染病杂志》年第2期

研究表明，全球每年有超过60万人死于新型隐球菌性脑膜炎(Cryptococcusneoformansmeningitis，CNM)，13%～44%的艾滋病患者死亡是由隐球菌感染引起，远远超过了结核病的死亡人数[1]。艾滋病合并CNM患者的病情重、治疗复杂、病死率高，综合化、系统化的治疗是降低病死率的关键[2]。本文将对艾滋病合并CNM患者的抗真菌治疗、抗反转录病毒治疗、抗真菌和抗反转录病毒药物的重叠毒性及颅内压管理进展进行综述。

1　抗真菌治疗

隐球菌是一种侵袭性真菌，可引起全身多器官感染，在艾滋病合并CNM的综合治疗中，抗真菌治疗的效果将直接影响患者预后，是整个治疗过程中最重要的环节。

1.1　诱导期、巩固期和维持期治疗

CNM的抗真菌治疗主要包括三个阶段，即诱导期、巩固期和维持期，不同时期各有首选方案和多种替代方案[2,3](表1)。诱导期治疗方案中，两性霉素B脱氧胆酸盐联合5-氟胞嘧啶仍为治疗首选。Yao等[4]和Loyse等[5]研究表明，与其他方案相比，该方案在第14天和第70天患者生存率高、真菌清除率高、真菌清除时间短，同时5-氟胞嘧啶用药剂量相对固定、高效、安全性好，还可增强两性霉素B的抗真菌作用、减少其不良反应。两性霉素B脱氧胆酸盐不良作用多、输注反应大，Hamill等[6]和Pappas等[7]研究发现，两性霉素B脂质体(3～4mg·kg－1·d－1)或两性霉素B脂质体复合物(5mg·kg－1·d－1)可用作两性霉素B脱氧胆酸盐的替代物，这些制剂的肾毒性和输注反应更少，但是其疗效与两性霉素B脱氧胆酸盐相似。

近年来，针对诱导期替代方案的研究颇多，但是无论哪种方案在整体治疗的有效性、安全性上仍无法完全替代首选方案。当首选方案不可用时，在众多替代方案中，两性霉素B脱氧胆酸盐联合氟康唑可用作替代首选。Yao等[4]研究发现，虽然该方案真菌清除时间明显延长，导致患者在治疗第14天的病死率相应增加，但在患者远期生存率、真菌清除率、不良事件发生率方面与首选方案相比，差异均无统计学意义。此外，该方案疗效亦优于单用两性霉素B[7]。由于两性霉素B不良反应和输注反应较大，部分患者不能耐受，可用氟康唑联合5-氟胞嘧啶或高剂量氟康唑单药治疗。但是，研究亦表明，这两种方案均降低了疗效，同时也导致了氟康唑用量加大、治疗时间延长[8,9]。据报道，氟康唑联合5-氟胞嘧啶的治疗效果优于单用氟康唑[10]。

此外，仍有其他具抗隐球菌活性的唑类药物可供选择。体外研究表明，伏立康唑抗隐球菌效力远远超过氟康唑，且血脑屏障透过率高[11]。动物研究也显示，伏立康唑联合两性霉素B治疗隐球菌性脑膜炎效果显著[12]。因此，伏立康唑可作为CNM治疗方案的新选择。另外，伊曲康唑、泊沙康唑和伊伐单抗也具有抗隐球菌活性。然而，由于缺乏临床疗效、潜在的药物相互作用、中枢神经系统穿透和生物利用度的研究，目前仅用于难治性病例[8,9]。

一般来说，诱导期治疗疗程为2周，但若临床改善不明显和/或治疗2周后血性脑脊液(CSF)培养仍是阳性，应考虑适当延长诱导期的治疗时间。总之，需在患者真菌感染得到有效控制后，再开始巩固期和维持期治疗。当然，只要患者的CD4＋T淋巴细胞计数仍然很低，就依然有很高的复发风险。所以，CNM的治疗疗程至少需12个月，直到患者病毒载量非常低甚至完全抑制，并且至少连续3个月CD4＋T淋巴细胞计数个/μL，维持期用药才可停止[13]。

1.2　隐球菌抗原血症

对隐球菌抗原血症患者，需进行早期干预。然而，迄今为止最佳干预方案尚不清楚。研究发现，血清隐球菌抗原阳性与隐球菌病的发生直接相关[14]。最新研究表明，隐球菌抗原血症发展为CNM的中位时间是22d[15]，在CD4＋T淋巴细胞计数个/μL的无症状HIV感染者中筛查血清隐球菌抗原，并且对阳性患者进行抢先治疗，可导致更有利的结果和更高的成本效益[14]。年，世界卫生组织(WHO)提出在隐球菌病好发地区，可采用唑类抗生素针对艾滋病晚期患者(WHO临床4期或CD4＋T细胞计数个细胞/μL)进行预防，但未对最优预防方案进行详细说明[3]。国外研究推荐[2]，对隐球菌抗原血症患者，可用氟康唑进行干预(表2)。

2　抗逆转录病毒治疗(ART)

2.1　ART方案

一般来说，任何有效的ART方案都是可以的。HIV合并CNM患者开始ART时，正处于抗真菌治疗的巩固期(氟康唑)，所以在最初选择ART方案时，必须考虑氟康唑和抗逆转录病毒药物之间的相互作用，同时也需